Deferasirox MSN

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Deferasirox MSN jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥ 7 ml/kg mc. koncentratu krwinek czerwonych na miesiąc) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych.

Produkt leczniczy Deferasirox MSN jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥ 7 ml/kg mc. koncentratu krwinek czerwonych na miesiąc) w wieku od 2 do 5 lat; u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (< 7 ml/kg mc. koncentratu krwinek czerwonych na miesiąc) w wieku 2 lat i starszych; u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych. Produkt leczniczy Deferasirox MSN jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Deferasirox MSN powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Dawkowanie Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami i zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi wymagają różnego dawkowania. Wszyscy lekarze zamierzający przepisywać produkt leczniczy Deferasirox MSN muszą upewnić się, że otrzymali i zapoznali się z materiałami edukacyjnymi dla lekarzy (Przewodnik dla osób z fachowego personelu medycznego, który zawiera także listę kontrolną dla lekarzy). Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi Dawki (w mg/kg masy ciała) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabletkach. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego Deferasirox MSN. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych produktu leczniczego Deferasirox MSN w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej produktu leczniczego Deferasirox MSN (patrz punkt 5.1). Dawka początkowa Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy > 1000 µg/l) (patrz Tabela 1). Tabela 1

Zalecane dawki początkowe w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi

Zalecana dawka początkowa Stężenie ferrytyny Populacja pacjentów w surowicy

Zalecana dawka początkowa

> 1000 µg/l

lub Pacjenci, którzy już otrzymali około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) KKCz. Alternatywne dawki początkowe Populacja pacjentów Pacjenci niewymagający zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i otrzymujący również < 7 ml/kg mc. na miesiąc KKCz (w przybliżeniu < 2 jednostki na miesiąc dla osoby dorosłej). Odpowiedź pacjentów musi być kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki.

14 mg/kg na dobę Alternatywna dawka początkowa 7 mg/kg na dobę

Pacjenci wymagający zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w 21 mg/kg na dobę organizmie i otrzymujący również > 14 ml/kg mc. na miesiąc KKCz (w przybliżeniu > 4 jednostki na miesiąc dla osoby dorosłej). Pacjenci skutecznie leczeni deferoksaminą.

Jedna trzecia dawki deferoksaminy* * Dawka początkowa stanowi liczbowo jedną trzecią dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu [lub dawkę równoważną] można zmienić dawkę początkową produktu leczniczego Deferasirox MSN, tabletki powlekane na 14 mg/kg mc. na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie < 14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych co 3 do 6 miesięcy, w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy (patrz Tabela 2). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). Tabela 2

Zalecane dostosowanie dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi

Stężenie ferrytyny w surowicy (monitorowanie raz na miesiąc)

Zalecane dostosowanie dawki

Utrzymujące się na poziomie > 2500 µg/l i niewykazujące tendencji spadkowej w miarę upływu czasu

Stopniowo zwiększać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę. Maksymalna dozwolona dawka wynosi 28 mg/kg mc. na dobę. W przypadku osiągnięcia jedynie niewielkiej kontroli hemosyderozy po podaniu dawek wynoszących do 21 mg/kg mc. na dobę, dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc. na dobę) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku braku zadowalającej kontroli po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc. na dobę nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia.

> 1000 µg/l, ale utrzymujące się na poziomie ≤ 2500 µg/l z tendencją spadkową w miarę upływu czasu

Stopniowo zmniejszać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów leczonych dawkami > 21 mg/kg mc. na dobę aż do osiągnięcia wartości docelowej z zakresu od 500 do 1000 µg/l.

500 do 1000 µg/l (zakres docelowy)

Stopniowo zmniejszać dawkę o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę co 3 do 6 miesięcy, aby utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji.

Stale < 500 µg/l

Rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).

Dostępne dane odnośnie długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z badań klinicznych deferazyroksu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. (co odpowiada dawce 21 mg/kg mc. podawanej w postaci tabletek powlekanych) są obecnie ograniczone (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Nie zaleca się podawania dawek powyżej 28 mg/kg mc. na dobę, ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości (patrz punkt 5.1). Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem [stężenie żelaza w wątrobie (ang. Liver iron concentration - LIC) ≥ 5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące > 800 µg/l]. Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 5.1). Dawka początkowa Zalecana dobowa dawka początkowa produktu leczniczego Deferasirox MSN, tabletki powlekane u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. na dobę. Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Zalecane dostosowanie dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3

Zalecane dostosowanie dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi

Stężenie ferrytyny w surowicy (monitorowanie co miesiąc)

Stężenie żelaza w wątrobie (LIC)*

Zalecane dostosowania dawki

Stale > 2000 µg/l i lub nie wykazuje tendencji spadkowej

≥ 7 mg Fe/g suchej Stopniowo zwiększać dawkę co 3 do 6 miesięcy o masy 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę, jeśli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Maksymalna dozwolona dawka wynosi 14 mg/kg mc. na dobę dla dorosłych pacjentów i 7 mg/kg mc. na dobę dla dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania dawek powyżej 14 mg/kg mc. na dobę, ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi. ≤ 2000 µg/l lub < 7 mg Fe/g Stopniowo zmniejszać dawkę co 3 do 6 miesięcy o suchej masy 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę do dawki 7 mg/kg mc. na dobę (lub mniejszej) u pacjentów leczonych dawkami > 7 mg/kg mc. na dobę. < 300 µg/l lub < 3 mg Fe/g Leczenie należy zakończyć po uzyskaniu suchej masy satysfakcjonującego stężenia żelaza w organizmie. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia. * LIC jest preferowaną metodą oznaczenia przeciążenia żelazem. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których nie oznaczono stężenia LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤ 2000 µg/l, dawkowanie deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. na dobę. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 do 17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie. U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: U dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. na dobę. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 60 ml/min.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Czynność nerek Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o > 33% w ≥ 2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy > 33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w

surowicy tylko po zmniejszeniu dawki. Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (< 7 ml/kg mc. na miesiąc lub < 2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego deferazyroks, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia deferazyroksem (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Deferasirox MSN. Tabela 4

Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek Stężenie kreatyniny w surowicy

Klirens kreatyniny

Przed rozpoczęciem leczenia Dwa razy (2x) Raz (1x) Przeciwwskazany < 60 ml/min Monitorowanie Co tydzień Co tydzień - Pierwszy miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki Co miesiąc Co miesiąc - Później Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc. na dobę (postać tabletki powlekane), jeśli wymienione niżej parametry czynności nerek wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są

spowodowane innymi przyczynami Osoby dorosłe

> 33% powyżej średniej sprzed leczenia > GGN właściwej dla Dzieci i młodzież wieku** Po zmniejszeniu dawki, przerwać leczenie, jeśli Dorośli oraz dzieci i Utrzymuje się > 33% młodzież powyżej średniej sprzed leczenia * DGN: dolna granica normy

i (lub) Zmniejsza się < DGN* (< 90 ml/min) Zmniejsza się < DGN* (< 90 ml/min) i (lub) Zmniejsza się < DGN* (< 90 ml/min)

** GGN: górna granica normy

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych:

• białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem a następnie powtarzać co miesiąc)
• cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki):
• stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i
• utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Jednakże, nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką, ze stopniowym zwiększaniem dawki.

Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Tabela 5

Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania

Badanie Stężenie kreatyniny w surowicy

Częstość Dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku). Następnie co miesiąc.

Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w Przed leczeniem. osoczu Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku). Następnie co miesiąc. Białkomocz Przed leczeniem. Następnie co miesiąc Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych W razie potrzeby. (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu) Stężenie aminotranseraz, bilirubiny, fosfatazy Przed leczeniem. zasadowej we krwi Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia. Następnie co miesiąc. Badania słuchu i wzroku Przed leczeniem. Następnie raz w roku. Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy Przed leczeniem. Raz w roku u dzieci i młodzieży. U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie deferazyroksem nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie deferazyroksem powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania deferazyroksu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody (patrz punkt 4.8). Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci

powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwotoku należy przerwać stosowanie deferazyroksu i szybko wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Pacjenci przyjmujący deferazyroks w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm3 (50x109/l) powinni zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zaburzenia skóry Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia (patrz punkt 4.8). Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego (patrz punkt 4.3). Widzenie i słyszenie Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienia soczewki) (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Inne uwarunkowania Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.2). W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w

surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W trzech badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci (patrz punkt 4.8). Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Produkt leczniczy Deferasirox MSN zawiera laktozę i sód Laktoza Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3). Interakcje z pożywieniem Cmax deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Produkt leczniczy Deferasirox MSN, tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na deferazyroks Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc. w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% - 51%). Dlatego, jednoczesne podanie deferazyroksu z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności deferazyroksu. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę deferazyroksu. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie kolestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2). Interakcje z midazolamem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% - 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą).

Interakcje z repaglinidem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel. Interakcje z teofiliną i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP1A2 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia Cmax teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Inne informacje Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i produktów zobojętniających zawierających glin. Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by deferazyroksu nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Deferazyroks może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych

(patrz punkt 4.5). U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania deferazyroksu zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania deferazyroksu. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Deferazyroks wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u około 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy. Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksycznorozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu deferazyroksu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Pancytopenia1, małopłytkowość1, nasilona niedokrwistość1, Neutropenia1

Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy)1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: Kwasica metaboliczna1 Zaburzenia psychiczne Niezbyt często:

Niepokój, zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko:

Zaćma, zwyrodnienie plamki Zapalenie nerwu wzrokowego

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Głuchota Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Ból krtani Zaburzenia żołądka i jelit Często: Niezbyt często: Rzadko: Nieznana:

Biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka Zapalenie przełyku Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często: Zapalenie wątroby, kamica żółciowa Nieznana: Niewydolność wątroby1,2 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Niezbyt często: Zaburzenia pigmentacji Rzadko: Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Nieznana: Zespół Stevens-Johnsona1, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)1 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często: Białkomocz Niezbyt często: Zaburzenia cewek nerkowych2 (nabyty zespół Fanconiego),

Nieznana:

cukromocz Ostra niewydolność nerek1,2, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa1, martwica cewek nerkowych1

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Gorączka, obrzęk, zmęczenie

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, w których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na produkt leczniczy. Zgłaszano występowanie ciężkich postaci przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej.

Opis wybranych działań niepożądanych U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą uprzednio marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4). Klirens kreatyniny w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dwóch randomizowanych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszej redukcji średniego klirensu kreatyniny. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc. na dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. Dzieci i młodzież W trzech badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci (patrz punkt 4.4). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów.

Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu trawiennego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Nie ma swoistego antidotum na deferazyroks. W postępowaniu z przedawkowaniem wskazane może być zastosowanie standardowych procedur, a także leczenie objawowe, jeśli jest ono medycznie właściwe.